domingo, 6 de enero de 2013

QUE SON LOS TRANSPORTADORES DE GLUCOSA

Los transportadores de glucosa (GLUT) son una familia de proteínas de membrana que es ubican en la mayoría de las células de los mamíferos, estas proteínas que forman complejos mediante los cuales es posible transportar la glucosa circulante en nuestro torrente sanguíneo hacia los diferentes tejidos en nuestro cuerpo atravesando la membrana de las células que conforman dicho tejidos. La glucosa es un monosacárido que podemos encontrar en nuestra dieta habitual y es la principal fuente energética para nuestro organismo.  Estos transportadores de glucosa son de vital importancia ya que para el metabolismo de la mayoría de tejidos la glucosa es utilizada como sustrato, por lo tanto alguna deficiencia o afección en los transportadores de glucosa, compromete la el traslado de la glucosa a un determinado órgano, como el cerebro.




La familia de los GLUT posee 13 miembros hasta el momento, los cuales poseen 12 segmentos hidrófobos, cada uno de los cuales forma una hélice que abarca la membrana, con los extremos amino y carboxilo localizados en el citosol. Tres subclases de transportadores han sido definidos:

- Clase I: transportadores de glucosa (GLUTs 1, 2, 3 y 4)
- Clase II: transportadores de fructosa (GLUTs 5, 7, 9 y 11)
- Clase III: son estructuralmente miembros atípicos de la familia de los GLUT y son poco definidos en la actualidad (GLUTs 6, 8, 10, 12 y HMIT1)

Regulated transport of the glucose transporter GLUT4

 

FUENTE: Wikipedia The Free Encyclopedia   Glucose Transporter


viernes, 4 de enero de 2013

GLUT 1: Función y distribución tisular


Déficit de GLUT1El transportador de glucosa 1 (GLUT 1) es una proteína codificada por el gen SLC2A1 (Solute Carrier Family 2).  Se encuentra ampliamente distribuido en los tejidos fetales, y en los adultos se encuentra expresado en sus máximos niveles en eritrocitos y en el endotelio de los tejidos barrera como la barrera hematoencefálica.
     La producción de energía en los eritrocitos depende de un suministro contante de glucosa proveniente del plasma sanguíneo. La glucosa puede ser transportada hacia el eritrocito mediante difusión facilitada a través del transportador de glucosa 1. 
 
 
GLUT1 contiene 12 alfa hélices que abarcan la membrana celular, cada uno contiene 20 residuos aminoacídicos. La membrana envuelta por las hélices alfa es anfipática (molécula que contiene a la vez un domino polar y otro apolar, o hidrófilo e hidrófobo). Se cree que 6 de las hélices se unen en la membrana para crear un canal polar en el centro, mediante el cual es posible que la molécula de glucosa atraviese la membrana, y con las regiones hidrófobas (no polares) en el exterior del canal adyacentes a las colas de los ácidos grasos de la membrana.
 
GLUT1 tiene dos subtipos principales en el cerebro, estos son 45k y 55k.  GLUT1 45K se encuentra presente en la glia (astrocitos) de las neuronas, mientras que GLUT1 55k se encuentra en los capilares del cerebro y es el responsable por el transporte de la glucosa a través de la barrera hematoencefálica y su deficiencia causa un nivel bajo de glucosa en el líquido cefalorraquídeo (menor a 60 mg/dl) el cual puede manifestarse como convulsiones en los individuos que lo padecen.
 
GLUT1 es el responsable del bajo nivel recepción de la  de glucosa basal requerido para sostener la respiración celular. Los niveles de expresión de GLUT1 en las membranas celulares se incrementan por la reducción de los niveles de glucosa, y son disminuidos por el aumento de los niveles de glucosa.

GLUT1 es también un receptor importante para la absorción de la vitamina C, especialmente en los mamíferos no productores de vitamina C. En los mamíferos que producen vitamina C, GLUT4 se expresa a menudo en lugar de GLUT1 (el ser humano no sintetiza vitamina C).


FUENTE: Wikipedia The Free Encyclopedia GLUT1

miércoles, 2 de enero de 2013

La importancia de la glucosa en el cerebro y su metabolismo

Por si no era parte de su conocimiento, el cerebro consume unos 140 gramos de glucosa por día (es decir unos 5-10 gramos por hora). Representa alrededor del 2% del peso corporal y sin embargo consume alrededor del 20% de la energía del cuerpo. El cerebro humano consume el 20% del oxígeno que necesita nuestro cuerpo para funcionar y ese funcionamiento exige ni más ni menos que el 25% de la glucosa total que precisamos a diario.
El cerebro, por su alto nivel de actividad celular, es un gran consumidor de energía, que obtiene, fundamentalmente, de la glucosa. La llegada de glucosa al cerebro debe ser por tanto mantenida de forma regular y controlada. El cerebro puede obtener glucosa de los alimentos ricos en hidratos de carbono o a partir del glucógeno que el hígado produce y almacena de la descomposición de grasas y proteínas. Sea cual fuere la fuente de glucosa, esta es absorbida directamente por la sangre y transportada al cerebro. Esto es especialmente importante en el caso de los niños, en los que el cerebro es inmaduro y necesita la glucosa para desarrollarse normalmente.



BARRERA HEMATOENCEFALICA

Es una barrera entre los vasos sanguíneos y el sistema nervioso central. La barrera impide que muchas sustancias tóxicas la atraviesen, al tiempo que permite el pasaje de nutrientes y oxígeno. De no existir esta barrera muchas sustancias nocivas llegarían al cerebro afectando su funcionamiento y tornando inviable al organismo. Las células de la barrera poseen proteínas específicas que transportan de forma activa sustancias como la glucosa a través de la barrera.
 
Fuera del cerebro las paredes de los capilares se componen de células endoteliales que tienen pequeños huecos entre si, pero dentro del cerebro esas células están estrechamente entrecruzadas sin esos huecos entre ellas, haciendo que los componentes pasen selectivamente a través de las células. Una segunda capa de células con alto contenido en grasas, no permite el paso de sustancias hidrosolubles. Así, sólo las moléculas más pequeñas (oxígeno, dióxido de carbono, el etanol y azúcares) pueden pasar por la barrera. Las drogas y otros tóxicos son por lo general demasiado grandes para pasar; y la barrera también protege al cerebro de infecciones, y por ello la infección del cerebro es muy rara. 
 
 
GLICOLISIS EN EL CEREBRO




Por mucho tiempo se ha creído que la glucosa es el sustrato energetico obligatorio para el cerebro. Sin embargo, en la actualidad está claro que otro tipo de celulas, las que conforman la denominada neuroglia y las celulas que recubren los vasos sanguineos (celulas endoteliales), no solo consumen energia sino que ademas pueden jugar un rol activo en el flujo de los sustratos energeticos hacia las neuronas. Los astrocitos son celulas con aspecto estrellado que forman parte de la neuroglia en los cuales se almacena el glucogeno en el cerebro aunque sus niveles son bajos, comparados con el hígado y el músculo.
 
En el cerebro coexisten muchos tipos de celulas que permiten un funcionamiento adeuado de un tejido tan complejo, pero básicamente podemos decir que un 20% del total de celulas son neuronas y el 80% restante corresponde a celulas de la glia. 









 
 
CUERPOS CETONICOS
 
Otra fuente de suministro de energía hacia el cerebro son los cuerpos cetónicos. Los cuerpos cetónicos son compuestos químicos producidos por la cetogenesis en las mitocondrias de las celulas hepáticas. Su función es suministrar energía al corazón y al cerebro en ciertas situaciones excepcionales. Los cuerpos cetónicos se producen principalmente en las mitocondrias de las células del hígado. Su síntesis ocurre en respuesta a bajos niveles de glucosa en la sangre, y después del agotamiento de las reservas celulares de glucógeno. La producción de cuerpos cetónicos comienza para hacer disponible la energía que es guardada como ácidos grasos. Los ácidos grasos son enzimáticamente descompuestos en la β-oxidación para formar acetil-CoA.

Los compuestos químicos son el ácido acetoacético (acetoacetato) y el ácido betahidroxibutírico (β-hidroxibutirato); una parte del acetoacetato sufre descarboxilación no enzimática dando acetona. El cerebro puede tanto oxidar carbohidratos (CHO) en forma de glucosa o lípidos en la forma de cuerpos cetónicos.  





FUENTE: Guía Metabólica Org.  

martes, 1 de enero de 2013

Por que se afecta GLUT 1, su diagnóstico y clínica

POR QUE?
 
La deficiencia del transportador GLUT-1 se produce debido a mutaciones en el gen SLC2A1 que codifica esta proteína. Esta deficiencia es un trastorno genético autosómico dominante, que en la mayoría de los casos es esporádico (es decir, los padres NO son portadores de mutaciones en este gen y éstas mutaciones aparecen de nuevo en los hijos).
 
 
CLINICA:
 
La afección de GLUT 1 se expresa en su forma clásica como un cuadro similar al siguiente:

- Epilepsia grave: de inicio precoz y sin respuesta a fármacos antiepilepticos

- Retraso en el crecimiento cefálico y microcefalia adquirida

- Retraso en el desarrollo psicomotor

- Ataxia: descoordinación en el movimiento de las partes del cuerpo

- Espasticidad: trastorno motor del sistema nervioso en el que algunos músculos se mantienen permanentemente contraídos.

En general, la historia prenatal y perinatal es normal. Un dato muy importante es que la clínica empeora con el ayuno y mejora con la ingesta.









 



DIAGNOSTICO:

El diagnóstico se realiza por medio del análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante una punción lumbar. En los resultados se encuentra una glucosa baja a pesar de que la glucosa en el plasma es normal, y un lactato descendido.
La confirmación del diagnóstico se realiza mediante el estudio genético (búsqueda de mutaciones) en el gen del GLUT1.   


FUENTE: Guía Metabólica Org.

lunes, 31 de diciembre de 2012

TRATAMIENTO


Se han desarrollado diversas opciones terapéuticas, que ofrecen los mejores resultados cuando se aplican en combinación juiciosa; en particular, la dieta cetogénica, el ácido α-lipoico y la supresión de los barbitúricos (usados como antiepilépticos) y de las metilxantinas, han demostrado cierto beneficio en el tratamiento de la deficiencia de Glut1.
La dieta cetogénica se basa en la disponibilidad que los cuerpos cetónicos ofrecen como sustrato efectivo para el metabolismo energético cerebral. Esta dieta consiste en el reemplazo de una gran parte de los carbohidratos por lípidos y proteínas en distintas proporciones (normalmente, 1:3 o 1:4). La dieta es altamente efectiva en el control de las convulsiones, y produce su interrupción, frecuentemente, en 24-48 horas después de su comienzo, y se tolera relativamente bien; sin embargo, es de menor utilidad en la mejora de los déficit cognitivos.
 
Dibujo para colorear ConvulsionesSe ha demostrado experimentalmente que los barbitúricos inhiben el transporte de glucosa a través de Glut1. De hecho, la mayor parte de los pacientes con convulsiones infantiles suelen tratarse con fenobarbital, el antiepiléptico tradicionalmente usado en este grupo. Ocasionalmente, las familias notan que el fenobarbital no solamente no mejora el control de las convulsiones, sino que parece empeorar el estado de sus hijos. Experimentos realizados in vitro en el laboratorio de los autores sugieren que los barbitúricos, en las dosis utilizadas terapéuticamente, agravan el defecto del transporte de glucosa en los eritrocitos de los pacientes mediante la inhibición directa del transportador. Semejantes observaciones se han documentado también con las metilxantinas ( grupo de alcaloides estimulantes del Sistema nervioso central (SNC), estas son: la teofilina (té), teobromina (chocolate) y cafeína (café)), que, análogamente, inhiben el transporte de glucosa a través de Glut1. Por tanto, se recomienda que estos pacientes eviten los barbitúricos y, en edades más avanzadas, las bebidas y alimentos que contengan cafeína.

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FUENTE: Giblin Lab Org.

domingo, 30 de diciembre de 2012

CONCLUSION

La identificación del gen SLC2A1 como causante del síndrome de deficiencia del transportador de glucosa Glut1 ha permitido la aplicación de métodos diagnósticos a pacientes que, sin presentar el fenotipo tradicional de encefalopatía epiléptica, disminución de la tasa de crecimiento cefálico y retraso mental e hipoglucorraquia, presentan otra serie de manifestaciones neurológicas, como el retraso mental aislado. La aparición de alteraciones neurorradiológicas en la temprana infancia, que persisten entrada la edad adulta, enfatiza la importancia de establecer el diagnóstico lo más pronto posible y el comienzo de las terapias disponibles. Se espera que emerja una nueva generación de recursos terapéuticos del estudio de animales transgénicos deficientes en Glut1, recientemente creados en el laboratorio de los autores, así como del mejor entendimiento de la fisiopatología molecular de la enfermedad.